EL EFECTO DE LA SUSCEPTIBILIDAD EN LAS DINÁMICAS DE LAS EPIDEMIAS

Las teorías de la inmunidad de grupo y de los modelos compartimentales actuales como los modelos SIR (susceptible-infectado-eliminado) y SEIR (susceptible-expuesto-infectado-eliminado) son utilizadas actualmente para determinar o predecir de forma teórica la dinámica de las epidemias de cualquier enfermedad infecciosa a través del cálculo del número reproductivo R.

Basadas en la teoría matemática de las epidemias de Kermack y McKendrick¹ estas teorías están limitado al caso en el que al comienzo de la epidemia el total de la población es susceptible y todos los individuos son igualmente susceptibles a la enfermedad.

La mayoría de los modelos SIR y SEIR, basados en el modelo desarrollado por Ronald Ross, William Hamer y otros², están limitados además a escenarios en los que las poblaciones están distribuidas homogéneamente.

Según estos modelos el número reproductivo básico o inicial R₀ vendría determinado por el número promedio de contactos de un individuo c̅, la transmisibilidad o probabilidad promedio de infección de un individuo susceptible durante un contacto T y el periodo promedio de infección τ.

R₀ = c̅ * T * τ

Al limitarse a situaciones en que una población es homogéneamente susceptible y está homogéneamente distribuida, los modelos actuales consideran que, para una determinada población, tanto el número promedio de contactos c̅, como la transmisibilidad T, son constantes en el tiempo y, por tanto, también lo será el número reproductivo básico R₀.
Diferentes poblaciones tendrían diferentes números reproductivos básicos R₀ en función de la variabilidad de factores que afecten tanto al número de contactos promedio como a la transmisibilidad. Entre estos factores podrían estar la densidad de población, los diferentes comportamientos sociales y el estilo de vida.

La consideración actual del número reproductivo básico R₀ como una constante implica que el número reproductivo efectivo R_e solo variaría o bien en función de la disminución de la proporción de la población sin inmunidad ante la infección S

R_e = R₀ * S

o bien por la introducción de intervenciones no farmacéuticas NPIs que hagan disminuir el número de contactos promedio en la población c̅ o la transmisibilidad T. De acuerdo con estas teorías, esta disminución del número reproductivo efectivo R_e volvería a su valor original al levantar las NPIs.

Modelos más recientes tienen en cuenta la heterogeneidad en la susceptibilidad a la infección por parte de los individuos³ y la heterogeneidad en los contactos⁴. Estos modelos hipotetizan sobre como la consideración de una distribución heterogénea en la forma en la que se producen los contactos y heterogeneidades en la susceptibilidad de la población podrían implicar umbrales de inmunidad de grupo HIT más bajos que los calculados teóricamente en los modelos que no tienen en cuenta los efectos de estos factores. Esto es debido a una posible disminución heterogénea en la población no inmunizada, produciéndose una reducción más rápida de la población susceptible entre los individuos que más contagian y son más susceptibles a enfermar/expandir la enfermedad, en las primeras etapas de la epidemia.

Sin embargo, estos modelos que tienen en cuenta la heterogeneidad entre la población siguen considerando la susceptibilidad como constante. En este artículo se consideran las posibles situaciones epidemiológicas en las que los individuos no solo no son total e igualmente susceptibles a la enfermedad, sino que la susceptibilidad no es constante y varía en el tiempo.

Una susceptibilidad heterogénea y que varía en el tiempo s_t podría suponer que la transmisibilidad o probabilidad promedio de infección de un individuo susceptible durante un contacto tampoco fuese constante T_t.

La consideración, en ciertas situaciones epidemiológicas, de una transmisibilidad que pueda variar en el tiempo T_t y no como constante, implicaría ciertas variaciones respecto a las teorías tradicionales:

-Una transmisibilidad variable T_t supondría que el número reproductivo sería a su vez variable R_t y distinto del número reproductivo inicial R₀.

-El número reproductivo R_t podría disminuir por debajo de uno R_t <1 cuando se produjese una disminución de la susceptibilidad s_t que junto con el efecto producido por la disminución de la población no inmune causase una disminución significativa de la transmisibilidad T_t, sin que para ello fuese necesario ni llegar a alcanzarse un umbral de inmunidad de grupo HIT calculado a partir de un número reproductivo inicial constante R0, ni la introducción de intervenciones no farmacéuticas NPIs.

-Medidas que disminuyan el número de contactos c̅ podrían a su vez producir un aumento en la susceptibilidad s_t y con ello la transmisibilidad T_t.

R_t = c̅_t * T_t * τ_t  

Cuando a consecuencia de estas intervenciones se produjese un aumento de la transmisibilidad T_t mayor que la reducción de contactos c̅ se produciría un aumento del número reproductivo Rt. Una reducción en el número de contactos, por tanto, no conllevaría inevitablemente una disminución del número reproductivo como se viene considerando en los modelos actuales.  

La susceptibilidad y su efecto en la transmisibilidad

Los modelos actuales están limitados a situaciones en las que ante una epidemia la susceptibilidad inicial s₀ de todos los individuos ante una infección es considerada igual, constante y total (100%) mientras que la susceptibilidad de individuos inmunizados s_i es considerada inexistente (0%).

Esta simplificación teórica no corresponde con las observaciones empíricas, donde la susceptibilidad nunca es total (100%) en individuos sin inmunidad, ni inexistente (0%) tras una inmunización. Sin embargo, dependiendo del mecanismo de infección de la enfermedad, esta aproximación teórica podría estar más o menos alejada de lo observado empíricamente hasta el momento.

Ciertas infecciones han podido desarrollar a lo largo de la evolución mecanismos que pueden “engañar” o eludir en gran medida la acción del sistema inmune y son capaces de infectar incluso a individuos con un perfecto estado de salud con similar efectividad. En este tipo de infecciones un sistema inmune debilitado, no tendría por qué conllevar un mayor riesgo de contagio.

En el otro extremo, existen cierto tipo de infecciones que no afectan habitualmente a personas con un sistema inmune sano y un buen estado de salud, es el caso de las infecciones oportunistas IO. Estas infecciones ocurren casi exclusivamente y/o son más graves en personas con debilidad del sistema inmunitario.

Entre ambos extremos, se podrían encontrar infecciones que, aun pudiendo afectar a todos los individuos, lo hacen con mayor facilidad y con un mayor riesgo en individuos con un sistema inmune debilitado o un peor estado de salud. Para este tipo de infecciones, ante unas circunstancias de contacto y cargas virales similares, la probabilidad de infección y/o la gravedad de estas variarían en función de la susceptibilidad del individuo expuesto al contacto.

Aún no son conocidos todos los factores que podrían afectar a esta variabilidad en la susceptibilidad. Entre estos factores podrían encontrarse inmunodeficiencias, la presencia de comorbilidades, la edad, la obesidad y el sedentarismo, el estrés, la depresión y la salud mental en general, el tabaquismo, el consumo de alcohol, la alimentación, la carencia de vitaminas como la C y la D, la presencia de inmunidad cruzada o la exposición a descensos y cambios bruscos de temperatura que podrían afectar a la estabilidad de proteínas que intervengan en la defensa frente a infecciones.

Dentro de los factores que pueden afectar a la probabilidad promedio de contagio en caso de contacto o transmisibilidad T podrían estar el tipo o modo de contacto, la carga viral⁵ y la susceptibilidad individual s.
Actualmente, en aquellos modelos y teorías que están limitados a situaciones epidemiológicas en las que la susceptibilidad s es considerada homogénea, constante y total, la transmisibilidad T es considerada a su vez constante. Esto se debe a que se asume que el comportamiento social entre la población no varía en circunstancias normales y, por tanto, tampoco lo harán el número de contactos, los tipos de contactos y las cargas virales promedio.

Sin embargo, en situaciones epidemiológicas en las que los individuos no fuesen igualmente susceptibles, la susceptibilidad promedio sí que podría variar con el tiempo s_t. Factores como los niveles de vitamina D, estrés, depresión, sedentarismo, obesidad o exposición a descensos bruscos de temperatura varían estacionalmente en la mayoría de las poblaciones. Esto podría aumentar la susceptibilidad y con ello la transmisibilidad en determinadas estaciones del año y reducirla en otras, dando lugar a una estacionalidad de la epidemia. Un cambio estacional en los comportamientos sociales, aumentando o disminuyendo el tiempo promedio de la población en espacios abiertos al aire libre, frente al tiempo pasado en espacios interiores poco ventilados, podría afectar también a la transmisibilidad debido a una exposición de la población a cargas virales más altas.

Una disminución o aumento de la susceptibilidad que afectase a la probabilidad de un mayor riesgo y gravedad de la enfermedad tendría además otros efectos en el número reproductivo. El aumento de infecciones más graves podría producir un aumento de la carga viral promedio a la que se expone el resto de la población, lo cual causaría un aumento de la transmisibilidad T⁶ y del tiempo de duración promedio de la infección τ.

La imposición de intervenciones no farmacéuticas NPIs en una población también podría tener un fuerte efecto en la susceptibilidad de los individuos de dicha población. Estas intervenciones podrían causar aumentos o disminuciones del sedentarismo, la obesidad, exposición al sol que afecte a los niveles de vitamina D y salud mental, exposición al aire fresco frente al aire en condiciones de baja ventilación con altos niveles de carga viral y re-inhalación del aire excretado, estrés, depresión, etc.

Actualmente, debido a la suposición de una susceptibilidad, transmisibilidad T y periodo de duración promedio de la infección τ constantes, se considera que la introducción de intervenciones no farmacéuticas NPIs que produzcan una disminución del número de contactos promedio c̅ conlleva inevitablemente una disminución del número reproductivo.

R  = c̅ * T * τ

Al considerar situaciones en que la susceptibilidad s, y con ella una transmisibilidad T y periodo de duración promedio de la infección τ, puedan variar, la introducción de NPIs que produzcan una disminución del número promedio de contactos sí que podrían aumentar el número reproductivo de la epidemia si se produjera un aumento proporcionalmente mayor en la transmisibilidad T y/o duración promedio de la infección τ al descenso del número de contactos c̅.

La consideración de una transmisibilidad variable T_t y con ello un número reproductivo también variable R_t implicaría que el número reproductivo efectivo podría disminuir por debajo de uno R_t <1 (epidemia en fase decreciente) sin necesidad de alcanzar el umbral de inmunidad de grupo HIT. Una disminución del número reproductivo por debajo de uno se podría producir en cualquier estadio de la epidemia por el efecto conjunto de una disminución de la transmisibilidad debido a variaciones en la susceptibilidad, ya sean estacionales o por cambios en el comportamiento social y hábitos y el aumento de la población que ha adquirido cierta inmunidad. La disminución de la población no inmune se produciría de forma heterogénea, disminuyendo en mayor grado entre la población que era más susceptible. 

Actualmente, en epidemiología se viene considerando en todas las situaciones epidemiológicas la susceptibilidad como total y similar, tanto en los individuos con un buen estado de salud como en la de aquellos con un sistema de salud más deteriorado. Esta consideración podría haber causado una sobreestimación de la transmisibilidad y una infraestimación del número de contactos al que se ven expuestos los individuos de la población en aquellas situaciones epidémicas donde la susceptibilidad fuese variable y heterogénea.

Es común el planteamiento, para todo tipo de epidemias, de escenarios teóricos prácticamente asépticos con tan solo un número muy reducido de contactos en los que, si cualquier individuo se expone a un contacto y se dan las condiciones necesarias, se asume que el individuo se contagiará. La transmisibilidad en estos escenarios teóricos dependería únicamente de las condiciones y tipo de contacto, considerándose a todos los individuos igual y totalmente susceptibles.

Sin embargo, el escenario opuesto parece observarse para determinadas infecciones. Agentes oportunistas, que están presentes de una manera tan extendida que se podría considerar prácticamente universal, atacan al organismo cuando el sistema inmune y el estado de salud de un individuo dejan de funcionar correctamente.
Para este tipo de infecciones el numero de contactos podría considerarse casi infinito y la susceptibilidad promedio cercana a 0 y extremadamente heterogénea.  En estas situaciones el número total de individuos altamente susceptibles podría ser más relevante en el número total de casos y en su gravedad que el promedio de la susceptibilidad en la población.

Entre ambas situaciones, todo tipo de escenarios intermedios podrían ser posibles. Con un mismo número reproductivo R, podrían darse casos de infecciones con un número muy bajo de contactos, pero muy transmisibles, infecciones con un altísimo número de contactos, pero muy poco trasmisibles e infecciones con una transmisibilidad muy heterogénea en las que el número reproductivo dependa principalmente de la porción de la población altamente susceptible.
También debería considerarse la posibilidad de que la carga viral total a la que se expone un individuo sea mucho más relevante que el número total de contactos, pudiendo darse el caso de que, a cargas virales bajas, solo individuos con alta susceptibilidad tuvieran una alta probabilidad de infectarse, mientras que si la carga viral es lo suficientemente alta aumentaría la probabilidad de infección incluso en individuos con un buen estado de salud.

En aquellas epidemias en que las variaciones en la susceptibilidad y transmisibilidad T_t fuesen acusadas, la dinámica de la epidemia podría venir determinada principalmente por esta y no tanto, como se viene estimando actualmente, por las variaciones en el número de contactos o inmunización de la población. En estos casos, medidas encaminadas a reducir la susceptibilidad podrían tener un mayor efecto en una reducción de la mortalidad total de la epidemia que medidas encaminadas a reducir los contactos.

El asumir una susceptibilidad de “todo o nada”, considerando que la susceptibilidad es o bien 100% (S=1) o bien 0% (S=0), permite la consideración de la susceptibilidad promedio como una variable independiente de la transmisibilidad o probabilidad promedio de contagio en caso de contacto. Las teorías actuales consideran que en caso de contacto con un individuo no inmune la probabilidad de contagio T no disminuye por una posible menor susceptibilidad en individuos sanos T*1=T. En caso de contacto con un individuo inmune la probabilidad de contagio se considera nula T*0=0.

Sin embargo, si se consideran valores intermedios de susceptibilidad no sería posible asumir con certeza que la probabilidad de contagio o transmisibilidad fuese directamente proporcional a la susceptibilidad. La susceptibilidad debería considerarse como uno más de los factores que afecta a la transmisibilidad de una manera no lineal junto con la carga viral y el modo o tipo de contacto.
De igual manera la susceptibilidad no pasaría de todo a nada tras el desarrollo de memoria inmunológica por parte de cualquier individuo, sino que la disminución de la susceptibilidad sería el resultado de la diferencia entre la susceptibilidad inicial, diferente para cada individuo, menos la susceptibilidad una vez adquirida la memoria inmune. Es decir, tras un proceso infeccioso o la vacunación la susceptibilidad disminuiría más en aquellos individuos que fuesen más susceptibles y por tanto la susceptibilidad podría disminuir de forma heterogénea.

 La susceptibilidad en la pandemia de coronavirus causada por el SARS-CoV-2 

La pandemia causada por el SARS-CoV-2 y las múltiples intervenciones no farmacéuticas NPIs impuestas alrededor del mundo han tenido y siguen teniendo enormes repercusiones a nivel mundial para todos los habitantes del planeta.
Parece necesario, para entender mejor la pandemia y salvar el mayor número de vidas posibles, estudiar la posibilidad de que existiese una susceptibilidad heterogénea y variable en las poblaciones ante el SARS-CoV2, como afectaría esto a la manera en que entendemos las dinámicas de las epidemias de Covid-19 y a considerar los posibles efectos de las diferentes medidas e intervenciones no farmacéuticas NPIs en la susceptibilidad de la población y en el número reproductivo efectivo para poder ofrecer la mejor respuesta posible.

A la hora de considerar la suposición de una susceptibilidad total, homogénea y constante para el SARS-CoV-2 frente a una posible susceptibilidad heterogénea y variable se debería tener en cuenta que:

• a) La suposición de una susceptibilidad total, igual y constante implicaría que de forma inevitable se produciría una curva con un crecimiento máximo al principio de la epidemia que iría disminuyendo hasta alcanzar el umbral de inmunidad de grupo.
  Dado que actualmente se considera que en todas las situaciones
  
  R_e = R₀ * S
  
  R_e alcanzaría su valor máximo para t₀ cuando el 100% de la población no presenta inmunización.
  
  R_{0 =} R_max

  Esto parece no corresponder con la observación empírica durante la pandemia causada por el SARS-CoV-2, en la que la curva de infección parece alcanzar su máximo crecimiento tras un punto de inflexión posterior al inicio.

  Podría explicarse un aumento progresivo del número reproductivo, hasta alcanzar su máximo en etapas tempranas pero no al inicio, por un aumento gradual estacional de la susceptibilidad y con ello de la transmisibilidad hasta alcanzar el máximo cuando el número de personas no inmunes es aún alto.

• b) La suposición de una susceptibilidad total, igual y constante implicaría que el inicio de la epidemia en una determinada población dependería exclusivamente del momento del contacto de dicha población con la infección. El momento en el que el paciente 0 o los primeros contactos se produjeran en dicha población. Sin embargo, durante la pandemia por Covid-19, se ha observado una variación estacional en el momento de inicio de la epidemia entre las zonas templadas de ambos hemisferios.

  Un momento de inicio de las epidemias entre ambos hemisferios podría explicarse por una variación estacional de la susceptibilidad.

• c) La suposición de una susceptibilidad total, igual y constante implicaría que la epidemia transcurriría en una única ola hasta alcanzar el umbral de inmunidad de grupo HIT.
  
  Por el contrario, parece que las epidemias causadas por SARS-CoV-2 se hayan producido en varias olas. Parece altamente improbable que la existencia de múltiples olas pueda atribuirse a la introducción de intervenciones no farmacéuticas NPIs ya que las diferentes olas parecen haberse producido por igual en los diferentes territorios independientemente de la introducción o no de estas intervenciones, sin que pueda establecerse correlación con su existencia, rigurosidad o momento de su introducción.
  La existencia de varias olas y de constantes variaciones en el número reproductivo que no se ajustan a los modelos actuales podría explicarse por la existencia de una susceptibilidad variable. Una transmisibilidad variable debido a cambio en la susceptibilidad implicaría la existencia de un umbral de inmunidad de grupo HIT también variable y dependiente de la transmisibilidad en dicho momento. Dicho umbral de inmunidad de grupo que variase en función de la disminución estacional de la susceptibilidad siempre sería más bajo que el umbral de grupo calculado para una población totalmente susceptible. La dinámica de las epidemias vendría siempre determinada por su número reproductivo, pudiendo ser la susceptibilidad en dicho momento uno de los factores determinantes del número reproductivo más importantes, con independencia del número de infectados totales en dicho momento.

• d) La epidemia causada por el SARS-CoV-2 parece afectar claramente a los grupos más susceptibles, existiendo una clara correlación entre la mortalidad y factores que afectan a la susceptibilidad de los individuos en una población como la edad, existencia de comorbilidades, deficiencias en Vitamina D, obesidad, etc.
• e) El SARS-CoV-2 presenta una tasa de ataque secundario muy inferior a otro tipo de infecciones que podría tener vías similares de transmisión como el sarampión o la viruela.
  Una menor tasa de ataque secundario podría explicarse por la existencia de vías o modo de infección menos eficaces o por diferencias en las cargas virales. Pero también podrían explicarse por diferencias en la susceptibilidad de los individuos, de forma que el SARS-CoV-2 fuera mucho menos eficiente a la hora de infectar individuos con un sistema inmune y salud general en buen estado que otras infecciones que presentase mecanismos que consiguieran eludir con gran eficacia la acción de un sistema inmune sano.

Conclusión

Los modelos actuales epidemiológicos están limitados a situaciones epidemiológicas en las que la susceptibilidad de los individuos de una población ante los contagios es homogénea, total y constante.

La consideración de situaciones epidemiológicas en las que la susceptibilidad no sea homogénea, total y constante, sino heterogénea y variable, explicaría epidemias caracterizadas por:

-Un crecimiento máximo distinto al momento inicial de la epidemia

-Un momento de inicio de la epidemia estacional e independiente del momento de introducción del paciente 0 o primeros contactos con la infección en una población.

-La existencia de varias olas estacionales y de un número reproductivo que variase de una forma diferente a la que cabría esperar por la reducción de la población susceptible.

-Producir infecciones que causasen enfermedad de forma más frecuente y más grave en individuos con factores que puedan afectar a la susceptibilidad.

-Presenten una tasa de ataque secundario menor del esperado respecto a otras infecciones con modos similares de contagio.

Al contrario de lo que se viene suponiendo actualmente, intervenciones no farmacéuticas, como los confinamientos, limitaciones a la movilidad y el uso de mascarillas, podrían causar un aumento del número reproductivo y del exceso de mortalidad al causar un aumento de la transmisibilidad ligado a un aumento de la susceptibilidad de la población como consecuencia de dichas medidas.

Con la información disponible actualmente, las características de las epidemias de coronavirus causada por el SARS-CoV-2 podrían ser explicadas por una susceptibilidad de la población heterogénea y variable.

Con el fin de reducir al máximo posible el número de fallecimientos por la pandemia sería necesario el estudio de esta posibilidad y de la posibilidad de que las intervenciones no farmacéuticas impuestas hasta el momento podrían causar un aumento de esta susceptibilidad que sobrepase su efecto en la reducción del número de contactos, aumentando con ello del número reproductivo y del número total de fallecimientos.

• 1- KERMACK, W., & MCKENDRICK, A. (1991). Contributions to the mathematical theory of epidemics—I. Bulletin of Mathematical Biology, 53(1–2), 33–55. https://doi.org/10.1016/s0092-8240(05)80040-0
• 2- Anderson, R. M. (1991). Discussion: The Kermack-McKendrick epidemic threshold theorem. Bulletin of Mathematical Biology, 53(1–2), 1–32. https://doi.org/10.1007/bf02464422
• 3- Gomes, M. G. M., Aguas, R., Corder, R. M., King, J. G., Langwig, K. E., Souto-Maior, C., Carneiro, J., Ferreira, M. U., & Penha-Gonçalves, C. (in press). Individual variation in susceptibility or exposure to SARS-CoV-2 lowers the herd immunity threshold. MedRxiv. https://doi.org/10.1101/2020.04.27.20081893
• 4- Britton, T., Ball, F., & Trapman, P. (2020). A mathematical model reveals the influence of population heterogeneity on herd immunity to SARS-CoV-2. Science, 369(6505), 846–849. https://doi.org/10.1126/science.abc6810
• 5- Paulo, A. C., Correia-Neves, M., Domingos, T., Murta, A. G., & Pedrosa, J. (2010). Influenza Infectious Dose May Explain the High Mortality of the Second and Third Wave of 1918–1919 Influenza Pandemic. PLoS ONE, 5(7), e11655. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0011655
• 6-Edwards, D. A., Ausiello, D., Salzman, J., Devlin, T., Langer, R., Beddingfield, B. J., Fears, A. C., Doyle-Meyers, L. A., Redmann, R. K., Killeen, S. Z., Maness, N. J., & Roy, C. J. (2021). Exhaled aerosol increases with COVID-19 infection, age, and obesity. Proceedings of the National Academy of Sciences, 118(8), e2021830118. https://doi.org/10.1073/pnas.202183011